“我們使用大腸桿菌表達的染色質(zhì)組分，在體外組裝。細胞體內(nèi)的天然染色質(zhì)品種太多，體外組裝是為了獲得大量的單一品種染色質(zhì)。”李國紅說，這就好比同一群人，穿花花綠綠便裝和穿上統(tǒng)一軍服相比，顯然后者更整齊更便于觀察。

　　研究組在染色質(zhì)體外重建和結(jié)構(gòu)分析平臺上，制備出三種后來獲得成功觀測結(jié)果的染色質(zhì)纖維。其中一種含24個核小體，兩種含12個核小體�！爸苽浞椒ú⒉浑y，做成功卻很難。比如24個核小體組成的染色質(zhì)，就必須正好24個，少了多了都不行，缺一個就散了，多了又會糾結(jié)到一起�！�

　　樣品被送到朱平研究組，用冷凍電鏡來觀察。

　　生命在于運動，解析生命密碼時，運動也會讓人頭痛。

　　“染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是高度動態(tài)的，運動的染色質(zhì)無法進行高分辨率結(jié)構(gòu)解析，因此必須瞬間冷凍固定下來，再用電鏡進行觀測�！崩鋬鲭婄R解析高手朱平說。

　　他們把含染色質(zhì)的溶液樣品滴在直徑僅3毫米的細圓銅網(wǎng)上，再用濾紙吸取，直到銅網(wǎng)上僅剩一層極薄的溶液，然后讓銅網(wǎng)自由落體到零下149度左右的液氮包裹的冷卻劑中，瞬間冷凍，降溫速度可達每秒幾萬度。

　　之后，研究組再利用拍多個角度二維照片然后合成三維模型的冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)方法，獲得了由12個和24個核小體組成的30nm染色質(zhì)纖維的高分辨率三維重構(gòu)結(jié)果。

　　兩個研究組緊密合作，在世界上首次解析出染色質(zhì)的清晰高級結(jié)構(gòu)圖：30nm染色質(zhì)纖維以4個核小體為結(jié)構(gòu)單元相互扭曲形成；結(jié)構(gòu)單元的形成和單元之間的扭轉(zhuǎn)由不同方式的作用力介導；四聚核小體結(jié)構(gòu)單元之間的空隙可能是組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等重要表觀遺傳現(xiàn)象發(fā)生的調(diào)控控制區(qū)域。

　　同時，他們發(fā)現(xiàn)連接組蛋白H1在單個核小體內(nèi)部及核小體單元之間的不對稱分布及相互作用促成30nm高級結(jié)構(gòu)的形成，首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質(zhì)纖維形成過程中的重要作用。

　　長期從事X射線晶體學研究的結(jié)構(gòu)生物學家許瑞明研究員的研究組也參與了此項研究。他們進一步發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)纖維的各個四聚核小體單元之間，通過相互扭曲折疊成一個左手雙螺旋高級結(jié)構(gòu)，與DNA的右手雙螺旋結(jié)構(gòu)類似。“我們發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)纖維不是此前大家猜想的每6個核小體一組，而是每4個一組；不是管狀螺旋體，而是左手雙螺旋。這改寫了現(xiàn)代生物學教科書�！�

　�、� 淮南為橘 淮北為枳

　　在生命體中，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)起什么作用？

　　“雙螺旋是一種很穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。線的不同繞法決定了線團的不同功能�！痹S瑞明說，“搓繩子要搓得緊致有序，這樣可以防止DNA損傷，讓基因保持沉默穩(wěn)定；同時也不能搓死，要留有空隙，這樣在有需要時可迅速找到并讀取遺傳信息，也就是激活基因�！�

　　啟動于上世紀90年代、于本世紀初基本完成的人類基因組計劃是一項規(guī)模宏大，跨國跨學科的科學探索工程。為了揭開組成人體的4萬個基因的30億個堿基對的秘密，美國、英國、法國、德國、日本和我國科學家共同參與繪制了人類基因組圖譜。

　　如今，“生命藍圖”的繪制已初現(xiàn)端倪，我們進入后基因組時代�；蚪M是怎么折疊的？這是人類基因組計劃后，科學家關(guān)注的一個重要科學問題。

　　生物體如何實現(xiàn)自身這一最為復雜、精密的“機器”的正常運轉(zhuǎn)？由于“生命機器”的運轉(zhuǎn)依靠細胞內(nèi)成千上萬的超大分子復合體來執(zhí)行，所以解析超大分子復合體就成為破解生命奧秘的關(guān)鍵。

　　染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的破譯，正是其中最基本的一步。

　　相同的基因，可以有不同的表現(xiàn)。

　　組成一個人的細胞，有50萬億個，200多種，它們的DNA完全一樣，為什么會呈現(xiàn)出不同的形態(tài)和功能？

　　《晏子春秋》也曾記載：“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳，葉徒相似，其實味不同。所以然者何？水土異也�！�

　　2009年，西班牙和美國的科學家在全基因組水平分析了一對同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。

　　上述三例，均為表觀遺傳調(diào)控造成的差異——DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。DNA無法改變，表觀遺傳可以逆轉(zhuǎn)。

　　如果說DNA片段上體現(xiàn)出的基因信息是文字，那么表觀遺傳就是如何調(diào)取不同文字組成一篇文章。DNA決定了這是中文、英文還是法文，表觀遺傳決定了這是散文、詩歌還是小說。就像你寫一篇文章不會用到字典中所有的字一樣，在表觀遺傳機制中，基因也會出現(xiàn)“沉默的大多數(shù)”現(xiàn)象。

　　生命體通過調(diào)控細胞核內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特別是30nm染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化來有選擇性地進行基因的激活和沉默，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，進而形成復雜的組織、器官和個體。

　　我國科學家們發(fā)現(xiàn)的正是30nm染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的基本形狀。

　　“該發(fā)現(xiàn)對于理解生命個體的發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生發(fā)展都具有重要意義�！毖芯繂T李國紅說，“比如，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)人類腫瘤大概只有30%-40%是由于基因突變導致的，而表觀調(diào)控的異常是其他很多腫瘤的誘發(fā)因素�？茖W最終要為人類服務，未來我們會針對染色質(zhì)開發(fā)新的生物醫(yī)藥類產(chǎn)品。”

　�、� 一流成果四大要素

　　對于染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)組裝的分析、及表觀遺傳調(diào)控機制的研究來說，這是一個重要的突破性進展。研究人員破解了30nm染色質(zhì)纖維高分辨率結(jié)構(gòu)精細模型建立這一重大科學難題，并對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控的可能機理提供了可靠的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　在激烈的科研競賽中，這一國際領(lǐng)先的成果是如何取得的？

　　中國科學院生物物理所所長徐濤認為：“國際一流成果的產(chǎn)生，必須要有四個基本的要素，即要有國際一流的科學問題，國際一流的研究隊伍，國際一流的科研平臺和國際一流的體制機制。”

　　“在中科院‘一三五’規(guī)劃的指引下，我們凝練了國際一流的科學問題�！毙鞚硎�，規(guī)劃要求每個研究所凝練三個左右重大突破的方向，30 nm染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)即為該所三大突破方向之一。

　　圍繞重大突破方向，分工明確、結(jié)構(gòu)合理的科研團隊組建起來了，并體現(xiàn)出極強競爭力。朱平長期從事冷凍電鏡高分辨率三維結(jié)構(gòu)研究，李國紅長期從事30nm染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究，許瑞明長期從事X射線晶體學研究。三位專家?guī)ьI(lǐng)各自的科研組緊密合作，漂亮地完成了任務。“國外的同類課題研究，往往是一個課題組做到底，進度就不如我們各有專長、再打好配合快�！�

　　沒有金剛鉆，不攬瓷器活。國際一流科研平臺的建立，也為出成果奠定了良好基礎(chǔ)。“2010年我們建設(shè)了國際水平的冷凍電鏡平臺，當時投資4000多萬，還組織了專業(yè)隊伍來支撐其運轉(zhuǎn)�！毙鞚f，通過承擔中科院蛋白質(zhì)科學平臺和國家重大科學基礎(chǔ)設(shè)施“蛋白質(zhì)科學設(shè)施（北京）”的建設(shè)任務，所里已建成FRE高強度X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)、300千伏低溫透射電子顯微鏡、超分辨成像顯微鏡、質(zhì)譜分析儀等大型儀器設(shè)備，具備了攻關(guān)超大分子復合體這一世界難題的條件和能力。

　　他們也在探索國際一流科研機構(gòu)的體制機制。除了探索多個研究組團隊攻關(guān)的體制機制外，還發(fā)揮學術(shù)委員會的治所作用，匯聚各種資源，加大對科學家的穩(wěn)定支持力度�！耙沟每茖W家能有更多時間在科研第一線，而不是奔走于四處競爭經(jīng)費的路上�！�

　　研究團隊的下一步計劃是什么？

　　“二級結(jié)構(gòu)的基本框架已確立，已經(jīng)可以解釋很多原來不清楚的問題。下一步，我們將研究二級結(jié)構(gòu)中染色質(zhì)的很多變化，比如各種變體、修飾如何調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)；染色體中的中心粒、端粒這些特殊部位的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是怎么樣的；現(xiàn)在觀測的是細胞體外染色質(zhì)樣品，下一步還要看體內(nèi)到底怎么回事；還可以進一步研究染色質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)�！敝炱秸f。

　　染色質(zhì)中包含著巨大的信息量，對生命密碼的探尋，將加深我們對生命本質(zhì)的理解，從知其然走向知其所以然。