屠呦呦獲得諾獎(jiǎng)后。新華社發(fā)（除注明外，照片均由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供）

　　瘧疾，世界上最主要的傳染病致死病因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每2分鐘就有一個(gè)人死于瘧疾，每年4月25日是世界防治瘧疾日。21世紀(jì)以來(lái)，青蒿素和它的衍生物成為全球抗瘧的一線(xiàn)藥物，2000年至2015年，全球可能患瘧疾的人群發(fā)病率下降37%、瘧疾患者死亡率下降60%，共挽救了620萬(wàn)人生命，來(lái)自中醫(yī)藥的青蒿素影響了世界。

　　不久前，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專(zhuān)家王繼剛研究員主筆，與中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心主任屠呦呦等5位專(zhuān)家攜手，在國(guó)際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》提出“青蒿素抗藥性”的合理應(yīng)對(duì)方案。

　　自1977年青蒿素作為化學(xué)物質(zhì)首次公開(kāi)發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)》已過(guò)去40余年，年近九旬的屠呦呦依然牽掛著她的研究事業(yè)。她謙遜地說(shuō)：“在全球瘧疾防治的戰(zhàn)場(chǎng)上，個(gè)體的力量是渺小的，只有有組織、有目標(biāo)的大團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)，才能逐步戰(zhàn)勝瘧疾。當(dāng)年，榮譽(yù)屬于全國(guó)‘523’工作者，我只是其中的一名成員。放眼世界，國(guó)際上的大團(tuán)隊(duì)協(xié)作應(yīng)是‘全球統(tǒng)籌’，希望WHO消除瘧疾規(guī)劃的主要目標(biāo)在2030年能得以實(shí)現(xiàn)�！�

　　少年壯志，因病與醫(yī)藥結(jié)緣

　　浙江寧波天一閣，中國(guó)現(xiàn)存最早的私家藏書(shū)樓。天一閣博物館藏有一本由左宗棠季子、書(shū)法家左孝同題簽的《甬上屠氏家譜》（1919年修編）和一本《鄞縣姚氏宗譜》。

　　1930年12月，一個(gè)女孩誕生于屠家，父親屠濂規(guī)以“呦呦鹿鳴，食野之芩”（語(yǔ)出《詩(shī)經(jīng)》，“芩”泛指“蒿類(lèi)植物”）中的“呦呦”二字，為女兒取名屠呦呦。

　　呦呦是屠濂規(guī)第四個(gè)孩子，也是第一個(gè)女兒，備受長(zhǎng)輩疼愛(ài)。不過(guò)，誰(shuí)也沒(méi)有想到，屠呦呦出身于書(shū)香門(mén)第屠氏和財(cái)閥望族姚氏結(jié)合的家庭，最終卻走上了醫(yī)學(xué)科研之路。

　　1946年，就讀于寧波私立甬江女中初中期間，屠呦呦不幸染上肺結(jié)核，被迫中止學(xué)業(yè)。以當(dāng)時(shí)的醫(yī)療條件能活下來(lái)實(shí)屬不易，經(jīng)過(guò)兩年多的治療調(diào)理，她得以好轉(zhuǎn)并繼續(xù)學(xué)業(yè)。在此期間，她對(duì)醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

　　1950年從浙江省立寧波中學(xué)畢業(yè)的屠呦呦，考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)。1955年大學(xué)畢業(yè)，她被分配到正在籌建中的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所工作。

　　20世紀(jì)60年代初期，鄰國(guó)越南人民飽受瘧疾困擾，越南領(lǐng)導(dǎo)人訪(fǎng)問(wèn)中國(guó)提出請(qǐng)求，希望能幫助研制新型抗瘧藥。1967年5月23日，國(guó)家科委、中國(guó)人民解放軍總后勤部在北京召開(kāi)“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”，會(huì)議討論確定三年研究規(guī)劃，項(xiàng)目代號(hào)“523”。先后有七大省市全面開(kāi)展抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究，至1969年，篩選的化合物和包括青蒿在內(nèi)中草藥萬(wàn)余種，但仍未能取得理想的結(jié)果。

　　1969年1月21日，全國(guó)“523”辦公室主任白冰秋等三人來(lái)到中醫(yī)研究院，希望中藥所也能參加，并特別提到：“中藥抗瘧已做了好多工作，到流行地調(diào)查，曾收集驗(yàn)秘方來(lái)試驗(yàn)，有的有一定效果但不滿(mǎn)意，用法、制劑等方面也存在問(wèn)題。方子拿了不少，很多是大復(fù)方，這么多藥怎么辦，哪個(gè)方子好，什么起主要作用，我們經(jīng)驗(yàn)少、辦法少，希望你們能參加此項(xiàng)任務(wù)。”

　　“文革”期間，中醫(yī)研究院是重災(zāi)區(qū)，科研工作全面停頓，中醫(yī)研究院將任務(wù)交給中藥所，并指令成立科研組，由有著“西學(xué)中”背景的屠呦呦任課題組組長(zhǎng)。此前，1959—1962年，屠呦呦參加過(guò)衛(wèi)生部全國(guó)第三期西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班，1965年起轉(zhuǎn)而從事植物化學(xué)研究。

　　萬(wàn)事開(kāi)頭難。憑著熟悉中西醫(yī)兩門(mén)知識(shí)和扎實(shí)的基本功，屠呦呦決定先從本草研究入手，廣泛收集、整理歷代醫(yī)籍，查閱群眾獻(xiàn)方，請(qǐng)教老中醫(yī)專(zhuān)家。僅用3個(gè)月的時(shí)間，她就收集了2000多個(gè)方藥，并精選編輯了包含640個(gè)方藥的《瘧疾單秘驗(yàn)方集》。

　　之后，屠呦呦開(kāi)始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。不過(guò)，說(shuō)是“抗瘧中草藥研究”課題組組長(zhǎng)，其實(shí)初期僅屠呦呦一人。1969年5月起，她開(kāi)始制備中藥水提物、乙醇提物送軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行抗瘧藥篩選，至6月底送樣品50余個(gè)，其中，發(fā)現(xiàn)胡椒提取物對(duì)鼠瘧模型瘧原蟲(chóng)抑制率達(dá)84%。

　　1969年7月，時(shí)值“523”任務(wù)下海南瘧區(qū)現(xiàn)場(chǎng)季節(jié)，屠呦呦、郎林福、余亞綱3人前往海南。經(jīng)臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，盡管胡椒和辣椒加明礬的多種制備樣品對(duì)鼠瘧抑制率達(dá)80%以上，但對(duì)瘧疾病人只能改善些癥狀，不能使患者的瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰。

　　1970年9月，屠呦呦與余亞綱討論擴(kuò)大篩選范圍，余亞綱負(fù)責(zé)礦物和動(dòng)物藥，屠呦呦負(fù)責(zé)植物藥。然而，僅做了30余個(gè)樣品（其中包括青蒿乙醇提取物，瘧原蟲(chóng)抑制率68%），因中藥所無(wú)抗瘧活性檢測(cè)條件，篩選就下馬了。

　　重溫經(jīng)典，從零到一的突破

　　1971年年中，在廣州，全國(guó)瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組召開(kāi)了瘧疾防治研究工作座談會(huì)。衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)強(qiáng)調(diào)，“523”中醫(yī)中藥工作只能上，不能下。7月初，中醫(yī)研究院成立瘧疾防治研究小組，其中，藥物篩選工作由4人組成，屠呦呦負(fù)責(zé)全面工作，郎林福負(fù)責(zé)建立鼠瘧動(dòng)物模型。

　　2個(gè)月時(shí)間里，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)馬不停蹄地篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個(gè)，但結(jié)果令人失望。篩過(guò)的中藥包括青蒿，對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率最高也只有40%。

　　難道史書(shū)上記載不可信？難道實(shí)驗(yàn)方案不合理？……冷靜下來(lái)的屠呦呦，認(rèn)真分析前期的研究工作，并重溫歷代文獻(xiàn)。

　　青蒿在中國(guó)的應(yīng)用已有2000多年的歷史，始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》。青蒿治療瘧疾始于公元340年間的東晉葛洪《肘后備急方》，之后宋《圣濟(jì)總錄》、元《丹溪心法》、明《普濟(jì)方》等著作均有“青蒿湯”“青蒿丸”“青蒿散截瘧”的記載。明李時(shí)珍《本草綱目》除收錄了前人的經(jīng)驗(yàn)外，還載有治療瘧疾寒熱的實(shí)踐。清《溫病條辨》《本草備要》以及民間，也有青蒿治療瘧疾的應(yīng)用。

　　“青蒿一握，水二升漬，絞取汁，盡服之”——《肘后備急方》中的描述，給了屠呦呦新的靈感。為什么古人用“絞汁”？一般中藥常用水煎煮或者用乙醇提取，但結(jié)果都不好，難道青蒿中的有效成分忌高溫或酶的影響？再有，青蒿在什么情況下才能絞出“汁”來(lái)，只有嫩的枝葉才會(huì)絞出汁來(lái)，這是否還涉及藥用部分以及采收季節(jié)的問(wèn)題？后來(lái)實(shí)驗(yàn)證明，確實(shí)只有青蒿葉子才含抗瘧有效成分——青蒿素，占大量份額的堅(jiān)硬莖稈并不含青蒿素。

　　屠呦呦順藤摸瓜。1971年10月4日，編號(hào)為第191號(hào)的乙醚中性提取物對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)100%！1971年底至1972年初，在猴瘧模型上也獲相同結(jié)果——確證乙醚中性提取物是青蒿抗瘧的活性部位，這是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關(guān)鍵一步。

　　隨后，全國(guó)“523”辦要求，中藥所當(dāng)年就在海南瘧區(qū)試用青蒿有效提取物，觀察臨床抗瘧療效。

　　要深入臨床研究，就必須先制備大量的青蒿乙醚提取物�？啥虝r(shí)間內(nèi)，提取大量的青蒿提取物，困難重重，因?yàn)椤拔母铩逼陂g，根本沒(méi)有藥廠可配合。屠呦呦課題組只能土法上馬，買(mǎi)來(lái)盛水的七口大缸充當(dāng)提取鍋，每天加班加點(diǎn)。由于每天接觸大量化學(xué)溶劑，加之通風(fēng)條件不好，頭暈眼花、鼻子出血、皮膚過(guò)敏等反應(yīng)陸續(xù)出現(xiàn)，屠呦呦還為此得了中毒性肝炎。

　　不過(guò)，她對(duì)此毫無(wú)怨言。年至耄耋，屠呦呦仍思路清晰地說(shuō)：“古老的岐黃之術(shù)，歷久彌新。中醫(yī)治未病思想及其在防治現(xiàn)代疾病方面的優(yōu)勢(shì)和特色日益凸顯，中醫(yī)需要與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相互借鑒、共同補(bǔ)充發(fā)展�！�

　　提取物有了，在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)時(shí)，卻出現(xiàn)了新問(wèn)題。個(gè)別動(dòng)物的病理切片中，發(fā)現(xiàn)了疑似的毒副作用。若錯(cuò)過(guò)當(dāng)年的臨床觀察季，就要再等一年。綜合分析青蒿古代的用法，又結(jié)合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)，屠呦呦認(rèn)為，不至于發(fā)生疑似的毒副作用。為了早日臨床試用，她第一個(gè)以身試藥。經(jīng)一周觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對(duì)她和兩位同事有明顯毒副作用，這才鋪平了臨床試用之路。

　　就在屠呦呦整裝待發(fā)準(zhǔn)備赴海南時(shí)，屠呦呦的丈夫被下放到云南五七干校，家里孩子小又沒(méi)人照顧，她只好懇請(qǐng)托兒所留下大女兒全托。后來(lái)，為了不影響工作，她干脆就把二女兒送回老家。用屠呦呦的話(huà)說(shuō)：“那時(shí)候，我們絕對(duì)是事業(yè)第一，生活要給事業(yè)讓路�！�

　　就這樣，屠呦呦攜藥趕赴海南昌江瘧區(qū)，最終完成21例臨床抗瘧療效觀察任務(wù)，加上同時(shí)在北京302醫(yī)院驗(yàn)證了9例。1972年11月，在北京召開(kāi)的全國(guó)各地區(qū)“523”辦公室主任座談會(huì)上，屠呦呦報(bào)告了青蒿乙醚中性提取物首次臨床30例抗瘧全部有效的結(jié)果。

　　青蒿素C15H22O5，獻(xiàn)給世界的禮物

　　臨床有效，接著是從青蒿乙醚中性提取物中分離、提取青蒿素，這是史無(wú)前例的工作。在北京產(chǎn)的青蒿中，青蒿素的含量?jī)H有萬(wàn)分之幾。如何大量提取青蒿素？難上加難。

　　千錘百煉之后，1972年4—6月，課題組得到少量顆粒狀、片狀或針狀結(jié)晶。12月初，鼠瘧試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，11月8日分得的II號(hào)結(jié)晶有顯效，首次以藥效證實(shí)了從青蒿中獲得的具有抗瘧活性的單一化合物（曾稱(chēng)為“青蒿針晶II”等，后定名為青蒿素）。1972年11月8日，被定為青蒿素的誕生日。

　　1973年，中藥所的同志把青蒿素片劑送到海南現(xiàn)場(chǎng)，由當(dāng)?shù)毓ぷ魅藛T負(fù)責(zé)觀察。結(jié)果，外來(lái)人口惡性瘧疾中，1例有效，2例血中瘧原蟲(chóng)數(shù)量有所降低、因患者心律有期前收縮而停藥，2例無(wú)效。青蒿素的首次臨床觀察出師不利，問(wèn)題難道出在劑型上嗎？

　　屠呦呦解釋說(shuō)：“在檢查寄回的剩余藥片時(shí)，大家感覺(jué)片子很硬。用乳缽都難將片子碾碎，發(fā)現(xiàn)是藥片崩解度出了問(wèn)題，影響了藥物的吸收�！庇谑怯懻摏Q定，用青蒿素原粉直接裝膠囊，在疫區(qū)現(xiàn)場(chǎng)，觀察了3例病患全部有效，說(shuō)明青蒿素的臨床療效與實(shí)驗(yàn)室療效一致。一個(gè)新的抗瘧藥確實(shí)誕生了！

　　檔案顯示，1973年4月，屠呦呦課題組確定青蒿素是一個(gè)不含氮的化合物，分子量為282，分子式為C15H22O5，屬于倍半萜類(lèi)化合物。

　　1977年，青蒿素的三維立體結(jié)構(gòu)在《科學(xué)通報(bào)》上首次公開(kāi)發(fā)表。1981年10月，中國(guó)首次向世界全面公開(kāi)青蒿素抗瘧成就的大會(huì)上，屠呦呦代表課題組以《青蒿素的化學(xué)研究》為題，第一個(gè)做報(bào)告。1986年，“青蒿素”獲得了中國(guó)新藥審批辦法實(shí)施以來(lái)的第一個(gè)一類(lèi)新藥證書(shū)（86衛(wèi)藥證字X-01號(hào)）。

　　針對(duì)青蒿素復(fù)燃率高等缺點(diǎn)，屠呦呦又創(chuàng)制出臨床抗瘧藥效為前者10倍的新藥——雙氫青蒿素。1992年，“雙氫青蒿素及其片劑”獲一類(lèi)新藥證書(shū)和當(dāng)年“全國(guó)十大科技成就”。雙氫青蒿素，商品名“科泰新”，在很長(zhǎng)一段時(shí)間是我國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人出訪(fǎng)非洲必送的禮物。在那里，“科泰新”被譽(yù)為“神藥”，甚至有人將自己出生的孩子取名“科泰新”。

　　從1995年起，世界衛(wèi)生組織陸續(xù)將我國(guó)研發(fā)生產(chǎn)的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇復(fù)方列入WHO第9、11和12版《基本藥物目錄》，推薦給世界各國(guó)。由我國(guó)自行研制的青蒿素類(lèi)抗瘧藥進(jìn)入WHO基本藥物目錄，在歷史上還是第一次。青蒿素類(lèi)藥物在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，大幅度降低了全球瘧疾病死率，成為全球瘧疾治療的首選藥，得到世界公認(rèn)。

　　2011年9月24日，81歲的屠呦呦登上了美國(guó)拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。評(píng)審委員會(huì)表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素——一種治療瘧疾的藥物，在全球特別是發(fā)展中國(guó)家挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命”。

　　在“523”項(xiàng)目中，僅青蒿素鑒定會(huì)上，主要研究單位就列了6家，主要協(xié)作單位39家，參加鑒定會(huì)的人員有100多人，其中，屠呦呦一人到底起到了多大的作用？拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)給出了答案：屠呦呦第一個(gè)把青蒿素引入“523”項(xiàng)目，第一個(gè)提取到具有100%抗瘧活性的物質(zhì)，第一個(gè)做了青蒿素的臨床實(shí)驗(yàn)，這三點(diǎn)足以支撐她得這個(gè)獎(jiǎng)。

　　四年后，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)再次肯定科學(xué)發(fā)現(xiàn)的原創(chuàng)人，頒給了在青蒿素發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮決定性作用的屠呦呦。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)組委會(huì)秘書(shū)格蘭·漢森說(shuō)：“畢竟，個(gè)體才能做出發(fā)現(xiàn)，而不是組織。在組織和機(jī)構(gòu)變得愈發(fā)重要的時(shí)代，從中辨識(shí)出真正具有創(chuàng)造力并改變了世界的個(gè)體也變得愈發(fā)重要。”

　　屠呦呦的偉大發(fā)現(xiàn)，是偶然的，也是必然的�！吨夂髠浼狈健穫魇酪亚�年，是屠呦呦把現(xiàn)代科學(xué)方法與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相結(jié)合，才獲得了青蒿素，這體現(xiàn)了她作為一名科學(xué)家的創(chuàng)新思維。

　　“呦呦鹿鳴，食野之芩”是屠呦呦名字的出典，她的一生與蒿草結(jié)下了不解之緣。是她從中醫(yī)典籍中發(fā)掘出青蒿“濟(jì)世救人”的巨大能量，令它散發(fā)出耀眼的光芒。

　　【人物檔案】

　　屠呦呦，1930年生，浙江寧波人，藥學(xué)家，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院終身研究員、首席研究員。1955年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系，被分配到衛(wèi)生部中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所工作，歷任中藥所化學(xué)室主任、副研究員、研究員、青蒿素研究中心主任，2001年被聘為博士研究生導(dǎo)師。2009年，《青蒿素及青蒿素類(lèi)藥物》（主編）出版。

　　60余年來(lái)，屠呦呦以其“西學(xué)中”知識(shí)結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，從事中藥化學(xué)、生藥學(xué)、炮制等領(lǐng)域的研究，成績(jī)卓著。國(guó)家首批授予有突出貢獻(xiàn)的中青年專(zhuān)家。1979年獲國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2002年被授予首屆新世紀(jì)巾幗發(fā)明家稱(chēng)號(hào)，2003年獲泰國(guó)瑪希頓皇家醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，2009年獲唐氏中藥發(fā)展獎(jiǎng)，2011年獲美國(guó)拉斯克－狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，2015年獲哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院華倫·阿爾波特獎(jiǎng)、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2017年1月，獲國(guó)家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。2018年12月，作為“中醫(yī)藥科技創(chuàng)新的優(yōu)秀代表”獲改革先鋒稱(chēng)號(hào)。