二、該成果的科學(xué)創(chuàng)新點(diǎn)及科學(xué)成就

　　1.首次系統(tǒng)地闡明了天然麝香的主要化學(xué)成分及其相對(duì)含量，發(fā)現(xiàn)了麝香中關(guān)鍵藥效物質(zhì)。

　　針對(duì)天然麝香化學(xué)成分不清楚的難題，項(xiàng)目組采用當(dāng)代先進(jìn)的色譜和波譜方法，對(duì)天然麝香中化學(xué)成分的組成、化學(xué)結(jié)構(gòu)及含量進(jìn)行深入系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)麝香六大類復(fù)雜的化學(xué)成分，并全面分析了麝香中各類成分的相對(duì)含量及其在麝香中所占的比例，確定了這些成分的藥理作用，為人工麝香的研制提供了科學(xué)的依據(jù)。

　　2.首次應(yīng)用16種藥理學(xué)動(dòng)物模型證實(shí)了天然麝香具有廣泛的藥理作用，特別是發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗炎作用， 用現(xiàn)代藥理學(xué)方法詮釋了天然麝香的科學(xué)內(nèi)涵。

　　如何用現(xiàn)代藥理學(xué)的方法來(lái)詮悉天然麝香的功效，一直是未解決的技術(shù)瓶頸。項(xiàng)目組根據(jù)中醫(yī)治則為綱，即麝香具有“開(kāi)竅醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛”三大功效，結(jié)合麝香在臨床主要用于治療肺熱神昏，中風(fēng)痰厥，跌打損傷和咽喉腫痛等病癥，依據(jù)開(kāi)竅醒神與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和解毒、活血通絡(luò)與心腦血管、消腫止痛與抗炎免疫、化腐生肌與抗炎排膿等現(xiàn)代藥理學(xué)相關(guān)性，設(shè)計(jì)了能反映麝香臨床療效的神經(jīng)內(nèi)分泌、心腦血管、抗炎免疫、藥酶誘導(dǎo)等16種藥理學(xué)動(dòng)物模型，確定了29種藥理指標(biāo)以評(píng)價(jià)天然麝香功效。全方位闡述了麝香作用的科學(xué)內(nèi)涵，為人工麝香藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供了關(guān)鍵的技術(shù)支撐。

　　3.發(fā)現(xiàn)并創(chuàng)制了天然麝香中主要藥效物質(zhì)的替代品，證明了替代品應(yīng)用的安全性、有效性和可替代性；獲得了多項(xiàng)國(guó)家新藥證書(shū)，為人工麝香的研制奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　在闡明天然麝香所含化學(xué)成分的基礎(chǔ)上，結(jié)合對(duì)天然麝香及其單體成分的藥理作用研究結(jié)果，項(xiàng)目組提出了人工麝香化學(xué)成分的組成原則，即在化學(xué)成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香的一致性。天然麝香有效成分中大多數(shù)成分可經(jīng)合成等方法得到，而某些成分難以用合成方法得到，也不可能從天然麝香中大量獲得，其代用品的尋找就成為研制人工麝香的瓶頸。

　　項(xiàng)目組創(chuàng)造性提出該代用品必需具有的基本條件：⑴來(lái)源于中藥；⑵生物活性一致；⑶分子組成與分子量范圍一致；⑷低毒性等。經(jīng)過(guò)大量篩選和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了滿足上述條件的代用品。闡明它的化學(xué)組成、理化性質(zhì)，制定了生產(chǎn)工藝條件，建立了生產(chǎn)工藝路線、鑒別方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，證明了代用品應(yīng)用的安全性和有效性以及可替代性，并獲得了國(guó)家中藥新藥證書(shū)。代用品的成功創(chuàng)制使人工麝香的研制邁出了最關(guān)鍵的一步。與此同時(shí)，對(duì)人工麝香中主要香氣成分麝香酮及其它主要藥效物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室小量制備的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了工藝流程，優(yōu)化了工藝條件，經(jīng)多次反復(fù)試驗(yàn)，確定了工藝路線，制定了產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，均獲得了國(guó)家新藥證書(shū)。

　　4.創(chuàng)新提出人工麝香組方策略，設(shè)計(jì)出獨(dú)特的人工麝香配制處方，成功研制出人工麝香，并經(jīng)臨床證實(shí)了人工麝香的可替代性，獲得了一類新藥證書(shū)。

　　項(xiàng)目組為實(shí)現(xiàn)人工麝香在化學(xué)成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香一致性的總體目標(biāo)，提出了人工麝香的組方策略：⑴化學(xué)成分類同性；⑵生物活性一致性；⑶理化性質(zhì)近似性；⑷低毒性等。依據(jù)上述配制策略，項(xiàng)目組經(jīng)反復(fù)研究設(shè)計(jì)出獨(dú)特的人工麝香配制處方，并制定了配制工藝及配制條件，成功研制出人工麝香。以天然麝香為陽(yáng)性對(duì)照品，采用研究天然麝香功效時(shí)建立的16種藥理學(xué)動(dòng)物模型，系統(tǒng)研究和闡明了人工麝香的藥理作用，結(jié)果表明研制成功的人工麝香具有與天然麝香相似的藥理作用，安全性良好。

　　臨床研究驗(yàn)證了人工麝香與天然麝香具有相似的功能主治和使用范圍以及良好的安全性。1987年衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行人工麝香臨床研究，采用隨機(jī)分組、雙盲對(duì)照或自身對(duì)照的方法，針對(duì)麝香辛溫、入心、脾經(jīng)的藥性及開(kāi)竅醒神，活血通絡(luò)，消腫止痛的功能主治，選擇熱病神昏、中風(fēng)痰厥、心腹暴痛、癰腫、咽喉腫痛、跌仆傷痛等主要病證，分別用人工麝香和天然麝香配制的復(fù)方制劑和單方制劑在北京、上海、廣州等省市的12家醫(yī)院，選用10個(gè)臨床代表性病種，采用統(tǒng)一方案進(jìn)行觀察。上述臨床試驗(yàn)證實(shí)了人工麝香確具開(kāi)竅醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛等功效，與天然麝香的功效相似，且安全性良好，可取代天然麝香等同入藥。1994年衛(wèi)生部批準(zhǔn)人工麝香為中藥一類新藥，并定為國(guó)家保密品種，“絕密”級(jí)管理，2006年5月科技部、國(guó)家保密局又將該品種定為機(jī)密級(jí)國(guó)家保密技術(shù)。

　　5.確定了人工麝香生產(chǎn)工藝條件和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，創(chuàng)新性地建立了人工麝香產(chǎn)業(yè)化核心技術(shù)及生產(chǎn)管理規(guī)范和質(zhì)量?jī)?nèi)控體系，制訂了首個(gè)人工麝香國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),成功實(shí)現(xiàn)人工麝香規(guī)模化生產(chǎn)。

　　創(chuàng)新性地建立了人工麝香產(chǎn)業(yè)化核心技術(shù)與裝備以及更加嚴(yán)格的現(xiàn)代化內(nèi)控質(zhì)量管理體系——人工麝香是復(fù)雜成分的組合物，其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的最大難點(diǎn)在于質(zhì)量控制和如何保證產(chǎn)品批間在外觀、色澤和氣味的一致性及顆粒均勻性。項(xiàng)目組經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，研制出更加嚴(yán)謹(jǐn)、牽制性和連動(dòng)性更強(qiáng)的多種質(zhì)控指標(biāo)，在產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，經(jīng)過(guò)反復(fù)工藝驗(yàn)證，優(yōu)化工藝路線，解決了從實(shí)驗(yàn)室到小規(guī)模生產(chǎn)，再到產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的一系列難點(diǎn)。研發(fā)制造專用設(shè)備，攻克了規(guī)�；a(chǎn)出現(xiàn)的一系列工藝難關(guān)，確定產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝條件和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，從而建立了規(guī)模化生產(chǎn)的工藝路線，生產(chǎn)出的人工麝香在化學(xué)組成、物理性狀、色澤和氣味以及作用均保持與天然麝香相似。為從根本上杜絕市場(chǎng)假冒產(chǎn)品，人工麝香采用獨(dú)家專營(yíng)形式，統(tǒng)一銷售，包裝回收等獨(dú)特的市場(chǎng)營(yíng)銷模式，保證了全國(guó)31個(gè)省市760家中藥制藥企業(yè)應(yīng)用人工麝香的安全。

　　創(chuàng)建人工麝香質(zhì)量控制技術(shù)——（1）創(chuàng)建了具有靈敏度高（ng級(jí)）、簡(jiǎn)單、快速特點(diǎn)的酶聯(lián)免疫特異性人工麝香鑒別技術(shù)。該方法不僅可以控制原料的質(zhì)量，還可以特異性的鑒別人工麝香的真?zhèn)�，解決了判定部分中成藥中是否添加了人工麝香的難題，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外該項(xiàng)技術(shù)的空白。（2）建立人工麝香指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，客觀體現(xiàn)了所含化學(xué)成分（或組分）及相應(yīng)含量。解決了人工麝香成分復(fù)雜產(chǎn)生的質(zhì)量檢測(cè)和產(chǎn)品不同批次之間質(zhì)量差異的技術(shù)難題。（3）建立了基于液—質(zhì)聯(lián)用和氣—質(zhì)聯(lián)用等新技術(shù)的活性成分的新型高效、快速、靈敏的質(zhì)量分析方法，為有效的控制和保障人工麝香產(chǎn)品質(zhì)量起了關(guān)鍵性的作用。

　　制訂了人工麝香首個(gè)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)——為了確保人工麝香安全性、有效性和質(zhì)量可控性，集成多種新技術(shù)和新方法，對(duì)質(zhì)量控制進(jìn)行了系統(tǒng)研究和提升,利用新技術(shù)方法建立了一套嚴(yán)格內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和人工麝香國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。為使產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定、可控，不斷對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂研究，修訂后的藥品標(biāo)準(zhǔn)于2009年通過(guò)了中國(guó)食品藥品檢定研究院復(fù)核，2012年7月通過(guò)國(guó)家藥典委員會(huì)組織的專家審評(píng)。修訂后的藥品標(biāo)準(zhǔn)促使控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)水平和管理水平上了一個(gè)新臺(tái)階，保證了國(guó)民健康用藥安全。